Napredak u liječenju autoimunih bolesti

Nedavno su u časopisu Nature medicine objavljeni ohrabrujući rezultati o inverznom cjepivu. Osnovna ideja je da ta metoda liječenja, za razliku od cjepiva koje potiče imunološki sustav na borbu protiv virusa, potiskuje rad jednog dijela imunološkog sustava i tako liječi autoimune bolesti kao što su celijakija i multipla skleroza.

Procjenjuje se da jedna od deset osoba diljem svijeta pati od jedne ili više autoimunih bolesti. Postoje lijekovi koji sustavno smanjuju imunološku aktivnost, što smanjuje napade tijela na samoga sebe, ali istovremeno smanjuje i njegovu sposobnost u borbi protiv infekcija, što je veliki nedostatak ovih terapija.

Nova otkrića daju nadu u učinkovitu
borbu protiv autoimunih bolesti / Izvor Pexels

Jeffrey Hubbell sa Sveučilišta Chicago proteklo je desetljeće razvijao pristup koji se naziva terapija antigenom modificiranim glikozilacijom. Ta metoda sada ulazi u drugu fazu kliničkih ispitivanja za celijakiju i u prvu fazu ispitivanja za multiplu sklerozu. Terapija antigenom modificiranim glikozilacijom povezuje velike molekule šećera s autoantigenom kako bi ga tijelo naučilo tolerirati. Ova terapija poznata kao „inverzno cjepivo“ ostavlja druge dijelove imunološkog odgovora netaknutima.

Ideja o preciznom pristupu liječenju autoimunih bolesti započela je još 1990-ih istraživanjem imunologa Lawrencea Steinmana sa Sveučilišta Stanford. Njegov cilj bio je otkriti što uzrokuje bolest i zatim oslabiti taj imunološki odgovor i ostaviti ostatak imunološkog sustava na miru.

Inspiriran Jennerovim razvojem prvog cjepiva protiv velikih boginja, Steinman je želio okrenuti ovaj tradicionalni pristup naglavce. Umjesto pomaganja tijelu u učenju kako postaviti obranu od patogena, Steinman je želio upotrijebiti analogan ciljani pristup da bi naučio tijelo kako tolerirati određene antigene. Inverzna cjepiva nisu trebala spriječiti razvoj autoimunih bolesti, nego djelovati kao lijek za postojeću bolest. Takav pristup funkcionira samo za autoimuna stanja uzrokovana antigenima koje znanstvenici mogu dekodirati. Multipla skleroza postala je privlačna meta nakon što su dva neovisna istraživačka laboratorija 1990. i 1993. identificirala niz od dvadeset aminokiselina u bazičnom proteinu mijelina kao metu napada imunološkog sustava. Početna istraživanja malog inverznog cjepiva na bazi peptida izgledala su obećavajuće, iako su ispitivanja na ljudima pokazala da pristup nije doveo do značajnih promjena u biomarkerima bolesti.

Jeffrey Hubbell, tada na École Polytechnique Fédérale de Lausanne u Švicarskoj (EPFL), zauzeo je drugačiji pristup. Oslanjajući se na studije koje su identificirale jetru i limfne čvorove kao ključne „škole“ za imunotoleranciju, Hubbell je pretpostavio da bi usmjeravanje autoantigena (uzročnika bolesti) u jetru ili limfne čvorove moglo naučiti tijelo da ga tolerira. „Upravljač“ ovih organa kod ljudi i drugih sisavaca jesu glikani – dugi, složeni lanci šećera koji prožimaju većinu staničnih membrana.

Imunološki sustav koristi glikane primarno kao komunikacijski sustav, kako bi fino podesio svoj odgovor. Promjenom šećera, možete promijeniti vrstu imunološkog odgovora koji ćete na kraju dobiti.

Tumorske stanice pomoću glikana varaju imunološki sustav koji ih ignorira, što otvara mogućnost da imunološki sustav može naučiti tolerirati i druge antigene uzročnike bolesti. Ubrizgavanje glikoziliranog autoantigena u pacijenta s multiplom sklerozom ili drugom autoimunom bolešću poslalo bi antigen u jetru i naučilo tijelo da ga podnosi. Nakon pregleda brojnih glikana, Hubbellov tim identificirao je dvije slične molekule koje bi mogle usmjeriti antigene u jetru ili limfne čvorove: N-acetilgalaktozamin i N-acetilmanozamin.

Hubbell je odmah prepoznao terapijski potencijal svog otkrića, ne samo za autoimuna stanja, već i za prigušivanje odgovora tijela na bioterapeutike temeljene na proteinima, kao što je faktor VIII za hemofiliju, rekombinantne proteine za bolesti skladištenja u lizosomima, pa čak i genske terapije temeljene na virusima. Mnogi od ovih pacijenata zapravo razviju imunitet na lijekove, pa bi sprečavanje tog imuniteta poboljšalo kvalitetu života pacijenata i produljilo im ukupni životni vijek.

U mišjem modelu multiple skleroze nazvanom eksperimentalni autoimuni encefalitis, Hubbell je testirao terapiju antigena modificiranu glikozilacijom. Liječenje je značajno smanjilo težinu bolesti i kod miševa s aktivnošću kronične multiple skleroze i kod onih s relapsno-remitentnom multiplom sklerozom. Sličan pristup korištenjem glikoziliranog deaminiranog glijadinskog peptida, KAN-101, u mišjim modelima celijakije pokazao je slična poboljšanja. Glikani koji se koriste za usmjeravanje peptida u jetru dugi su i razgranati, a njihova precizna sekvenca zaštićena je patentom.

U kolovozu 2023. privatna tvrtka Anokion objavila je rezultate prve faze, otvorenog ispitivanja s rastućom dozom KAN-101. Lijek je imao povoljne sigurnosne i farmakokinetičke profile u skupini od četrdeset i jedne odrasle osobe u SAD-u s celijakijom potvrđenom biopsijom, a svi su imali zajednički genotip HLA-DQ2.5.

Jedan tjedan nakon primjene KAN-101 ispitanici su dobili gluten, a oni koji su primili visoke doze glikoziliranog autoantigena imali su značajno smanjenju reakciju na tu tvar u usporedbi s onom skupinom koja je primala placebo. Trenutno ispitivanje otvoreno je i za međunarodne sudionike s genotipom HLA-DQ2.5.

Anokion također provodi prvu fazu ispitivanja na trideset i tri pacijenta s relapsno-remitentnom multiplom sklerozom.

Pred nama je zanimljivo razdoblje i mogući napredak u liječenju bolesnika s autoimunim bolestima pomoću inverznog cjepiva.